肿瘤的代谢特性一直是科研人员探索的重点，特别是其通过有氧糖酵解产生乳酸的机制，近年来成为肿瘤研究领域的焦点。乳酸不仅被视为肿瘤进展的副产品，更被发现直接参与并促进癌症的发展。例如，乳酸能够使抑癌蛋白p53失活，改变免疫细胞功能，甚至干扰免疫治疗的效果。
近期，一个由中山大学多家附属医院及英国癌症研究院组成的国际研究团队，在《自然》* 上发表了一项重要成果，揭示了肿瘤如何利用乳酸来抵御放化疗的攻击。研究指出，乳酸能够增强癌细胞修复DNA损伤的能力，维护其基因组的稳定性，从而让传统的放化疗难以发挥* 作用。这一发现进一步加深了我们对乳酸在肿瘤耐药机制中角色的理解。
通过深入分析胃癌样本，科学家们注意到，在对化疗抵抗的肿瘤中，乳酸及其合成酶的水平显著升高。实验显示，外源性乳酸不仅能使癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性下降，还能减少小鼠的存活时间。但当阻断乳酸进入癌细胞的通道后，这种耐药现象便得以缓解。同样地，乳酸对放疗的抵抗力也得到了验证。
探究乳酸如何干预DNA修复过程，研究团队发现，乳酸能显著提升癌细胞的同源重组修复效率，而这一过程对于维持基因组稳定至关重要。他们聚焦于一种名为NBS1的蛋白质，该蛋白在DNA损伤响应中扮演关键角色，其上的特定赖氨酸位点可被乳酸化修饰，进而促进DNA修复蛋白的* 和修复效率。这一乳酸化修饰的发现，为理解乳酸促进肿瘤生存提供了新的视角。
更有意义的是，研究团队找到了一种已批准用于抗癫痫的药物——司替戊醇，它能有效减少乳酸产生和NBS1的乳酸化，与化疗或放疗联用时展现出显著的协同抗癌效应，并延长了模型小鼠的生存期。这为克服肿瘤耐药和开发新的治疗策略提供了可能。
此外，临床关联性分析提示，乳酸脱氢酶水平及NBS1的乳酸化状态与患者的预后紧密相关，高表达者生存率更低，强调了乳酸化作为预后标志物的重要性。
目前，基于这些发现，中山大学附属第七医院已启动一项针对司替戊醇联合其他疗法治疗难治性腹膜转移癌患者的临床试验，旨在评估其安全性和有效性，有望为肿瘤耐药逆转和综合治疗带来新的希望。
