同一天、两家巨头、两起超10亿美元BD引爆阿尔茨海默病（下称AD）赛道。
当地时间2024年8月6日，卫材宣布，已经与万春医药（Beyond Spring）子公司——美国蛋白质降解新创Seed Therapeutic签署合作协议，以发现、开发和商业化用于多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂。并将由Seed Therapeutic率先进行神经退化性疾病和肿瘤学相关的临床前研究。
根据协议条款，Seed有权获得高达15亿美元的预付款以及临床前、临床、监管和销售里程碑付款，以及卫材在战略研究合作下行使其独家权利时获得的分级特许权使用费。Seed Therapeutic将主导选定靶点的临床前发现活动，包括E3连接酶的选择和分子胶降解剂的鉴定；卫材将拥有开发和商业化此次合作产生化合物的独家权利。
另一边，专注于基因治疗药物公司、基因编辑领导者Sangamo Therapeutics, Inc.(纳斯达克股票代码：SGMO，下称Sangamo)宣布，公司已经与罗氏集团旗下公司基因泰克达成许可协议，开发静脉注射基因组药物来治疗包括阿尔兹海默病的神经退行性疾病。分子胶降解剂（molecular glue degraders）是近年MNC的重要关注领域，卫材的此次合作，也宣示该公司进军分子胶降解剂领域。
根据协议条款，Sangamo负责完成技术转让和某些临床前活动，基因泰克负责所有临床开发、监管互动、制造和全球商业化。基因泰克预计将向Sangamo支付5000万美元的前期许可费和阶段性付款。此外，Sangamo有资格获得高达19亿美元的开发和商业里程碑。
根据协议内容，基因泰克获得基于锌指（zinc finger）蛋白的表观遗传学* 的开发权益，靶向编码Tau蛋白的MAPT基因。Tau蛋白是在阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病（tauopathies）中具有关键作用的蛋白。此外，基因泰克获得使用Sangamo公司的独有腺相关* （A* ）衣壳STAC-BBB的权益。这款A* 衣壳在非人灵长类动物模型中表现出强力穿越血脑屏障（BBB）的能力。
受此消息的影响，Sangamo的股价上涨了29%。
诺奖得主加盟万春医药子公司Seed Therapeutic，独创独创“分子胶”技术
万春医药成立2010年，致力于通过研发first-in-class药物改善癌症患者的生活质量。经过10多年的发展，万春医药已取得一系列研究突破。其中，2021年重大进展格外瞩目的一年：在研核心产品普那布林（plinabulin）分别在中国和美国获得“突破性治疗品种”、“突破性疗法认定”，并在一项3期临床研究中达到主要和所有关键次要终点。此外，其子公司Seed Therapeutics还在蛋白降解技术领域与礼来达成了高达8亿美元的技术授权合作。
Seed Therapeutics的研发团队由泛素化靶向蛋白质降解* 的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和万春医药CEO黄岚博士担纲领衔。值得一提的是，万春医药研发团队在此领域有多年深厚的技术积累：1999年11月12日，黄岚博士在世界上解出第一个蛋白降解* 的E3结合酶结构，并在科学* 发表，21年后的同一天，Seed Therapeutics和礼来签订合作。
Seed Therapeutics技术核心专家还包括Howard Hughes医学研究所研究员、TPD结构生物学家和华盛顿大学药理学教授郑宁教授和Michele Pagano教授。其中，郑宁教授在2014年首次解出创新CRL E3结构，并在Nature Reviews Drug Discovery* 发表。Michele Pagano教授是Howard Hughes医学研究所研究员、TPD生物学和癌症专家，以及纽约大学生物化学和分子药理学系主任。
在此基础上，Seed Therapeutics研发团队十余年持续开发积累，寻求如何构建更多独特的化合物以作为多种疾病的潜在治疗方法。
Seed Therapeutics* 开创了一种名为“分子胶”的技术，用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制，目的是识别并降解通常不作为药物靶点的致病蛋白。更重要的是，Seed Therapeutics的分子胶项目关注的是化学特性更接近于成药的NCE，这与蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的开发策略有所不同，这种开发策略的特点是将最大限度提高后续研究阶段成药的可能性。
分子胶，顾名思义像胶水一样的小分子。其工作原理是通过与一种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变其表面形状，使其能够与目标蛋白结合。一旦形成三者结合，E3连接酶就会在蛋白质中添加一条泛素分子链，从而触发细胞的蛋白质降解* ，将目标蛋白质分解。
需要指出的是，获准用于治疗人类疾病的药物大部分是通过结合细胞内或细胞外的分子靶点而影响与靶点相关的信号通路或作用，进而发挥疗效。采用这一传统策略发现的药物和候选药物在细胞中的主要作用靶点为蛋白质，这类物质是细胞内的重要成分，一旦出现异常，就会导致疾病发生或进展。值得注意的是，使用上述药物开发策略时，与疾病相关的蛋白中仅有不到30%具有“可成药”潜质。因此，在多种严重适应症的治疗方法开发期间，* 因素在于缺乏可成药的蛋白靶点，而非对疾病本身的生物学特征缺乏了解。
也就是说，在传统的小分子药物中，药物与致病靶点结合占据了结合位点，使得致病靶点无* 常发挥作用，而对于不可成药靶点来说，由于没有结合位点，传统小分子药物则无法与其结合。在细胞内部，很多生理过程是需要靠300000多个蛋白与蛋白的相互作用完成，比如快速的修饰和调节，或是快速的合成和降解。
对于分子胶创新来说，寻找新的E3是一条重要路线。而Seed Therapeutics开发的新疗法将使用新型E3来诱导特异性蛋白降解，从而对致病蛋白或与其他疗法耐药相关的蛋白产生功能抑制作用，最终突破这一瓶颈。这一突破性开发策略有望令成千上万的严重疾病患者明显从中获益，其中包括各类癌症患者和阿尔茨海默患者。
卫材此次除了加盟合作外，也宣布完成Seed Therapeutic的A3轮2400万美元领投，Seed Therapeutic表示，该笔资金将推进旗下口服降解剂RBM39，进入临床一期试验，这款药物正是建立于卫材在降剂解开发上的创新结果。此外，Seed Therapeutic也将利用该资金，进行另一款针对阿兹海默症tau蛋白降解的候选药物开发。Seed Therapeutic预计在2026年向FDA提交IND申请，同时也会进一步扩大公司目标蛋白质降解平台的研发。
BD人气王、基因编辑“鼻祖级”公司，曾被其他巨头抛弃
当日的另一位主角Sangamo创立于1995年，于2000年上市。前称Sangamo BioSciences，总部位于美国加州Richmond。公司专注于基因组编辑、基因调控和细胞治疗平台技术。其专利技术——锌指DNA结合蛋白（ZFP）技术用于特定的基因组修饰和基因调控，可用于特异性敲除基因或将治疗基因* 到精确位置，更是有目前基因编辑的三大技术之一（另外两大为转录激活因子样效应子——TALEN，和规律成簇的间隔短回文重复——CR* PR）的美名。
Sangamo已经研究ZFN基因编辑技术有20余年，并且是该技术的主要专利持有者。由于Sangamo的研究和开发工作，ZFN在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因和第一个编辑体内基因。
与CR* PR相比，ZFN作为基因编辑工具的主要劣势是开发高质量基因编辑产品费时且繁琐。虽然这种明显的差异仍然存在，但Sangamo已经改进了开发过程，从而缩短了ZFN的开发时间，并减少了它的费用。在过去，ZFN的开发周期可能长达三个月，而确定最终治疗ZFN通常耗时一年。经过Sangamo改进后，开发周期已经缩短到10天，在此期间，细胞中的构建体被设计、组装和测试，最终生产治疗ZFN所需的总时间已经缩短至3个月。
2016年，Sangamo在Nature Communications上发表了一篇* ，他们开发了一个* ，可以选择以高比率在正确的位置切割基因的ZFN，即使在非常高的靶向活性下，仍然保证脱靶率降至检测限水平或者更低。
Sangamo通过运用ZFN基因编辑技术等进行早期临床试验，还与辉瑞、赛诺菲、武田、等制药公司合作执行后期临床试验和商业化发展，来开发不同方向的技术应用的产品。
不过，即使是商业合作的人气王也有遇挫的时候。2023年，诺华公司表示将终止其于2020年与Sangamo签署的一项研究基因调控疗法以治疗三种神经发育障碍疾病的协议。与此同时，渤健也表示终止与Sangamo就治疗神经* 疾病的基因疗法达成的协议。且两家公司都表示，终止合作决定是出于公司发展战略评估做出的，累计超4亿美元的项目就这样喊停了。
好在诺华与渤健的终止策略并没有引发多米诺骨牌效应。经历裁员风波后，Sangamo最终被罗氏相中。罗氏业务开发部门负责人Boris Zaïtra表示：“凭借在神经学研究方面的经验、专业知识和资源，罗氏已经处于独特的地位，可以探索治疗神经退行性疾病的变革性方法，其中就包括基因疗法。”
相比更受研发青睐但尚且存在安全风险的CR* PR，ZFN需要的蛋白改造知识比CR* PR要多。但Sangamo坚持认为，对于治疗而言，“最简单的也许并不是最好的”，这或许解释了为什么各大MNC争相与Sangamo合作，寻找治疗的新可能性。
分子胶VS基因治疗，MNC还在等待成功故事
分子胶降解剂是这5年MNC关注的焦点，其热度不亚于ADC，在该领域中，包括辉瑞、礼来、赛诺菲、诺华、默沙东、拜耳等都已进入该赛道。2023年以来，包括BMS、罗氏、默沙东等MNC相继与海外biotech达成分子胶技术平台/项目合作，潜在交易总额超过百亿美元。
其中诺华在分子胶降解剂的并购上动作频频，最近一次收购是在2024年4月与Arvinas达成总额10.1亿美元的独家策略合作共同开发治疗转移性去势抵抗性摄护腺癌（mCRPC）的口服蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）ARV-766，以及靶向AR-V7的mCRPC临床前候选蛋白质降解疗法。另外也有武田在2024年5月，与上海达歌生物医药签署12亿美元协议，开发* 学、神经科学和发炎性疾病的新型分子胶降解剂。
在神经退行性疾病领域有40多年研究历史的卫材从1983年首次进入阿尔茨海默症领域至今，就一直将经营资源集中于认知症领域。此次由于看中分子胶在阿尔茨海默症领域的潜力，可谓“顺势”加入。
不过，这些MNC之所以不约而同地押注平台，本质是因为，分子胶虽然非常理想，但迄今为止发现的分子胶降解剂仍寥寥可数，其发现过程具有很大的偶然性，缺乏* 的发现和设计策略。因此，大药企希望押注新的技术平台，甚至借助AI技术，加速分子胶的发现。
另一方面，罗氏的临床期* 学研发管线中包含12款新分子实体（NME），其中靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的抗体trontinemab将靶向Aβ的抗体与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的蛋白域融合在一起，通过TfR1介导的胞吞作用帮助trontinemab穿越血脑屏障。
而2024年上半年，来自西班牙巴塞罗那圣保罗医院Víctor Montal研究团队在Nature Medicine期刊上发表了题为APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease的研究* ，研究团队提出应当把APOE4视为AD的致病基因，进一步为的基因疗法奠定了坚实的理论基础。
在礼来全球首个针对AD病因的突破性靶向药物Lacanemab（仑卡奈单抗）获批、且即将引领AD治疗跨入“对因治疗”新时代的背景下，罗氏加注的基因疗法也让其在进一步巩固自有的AD资产同时，探索更多可能性。
