8月5日，有三项双抗项目的重磅合作，有了新的消息披露。两忧一喜。
首先，BMS（百时美施贵宝）宣布终止对癌症免疫疗法公司Agenus（NASDAQ：AGEN）的TIGIT双特异性抗体的交易。就在三年前，BMS曾以2亿美元收购该项目。BMS上周向Agenus透露了这一消息。
而就在2021年5月18日，BMS宣布与Agenus达成一项15.6亿美元的授权协议（包含2亿美元首付款和13.6亿美元里程碑付款），获得Agenus专有的双特异性抗体项目AGEN1777的全球独家授权，AGEN1777是一种首创双特异性抗TIGIT抗体，靶向TIGIT以及T细胞和NK细胞上表达的另一种主要抑制性受体，来提高抗肿瘤活性。
同年晚些时候，当首位患者入组AGEN1777的I期临床时，BMS立刻支付了2000万美元，并向Agenus支付了* 0万美元的里程碑费用，用于2024年1月开始的第2阶段研究。不过，BMS现已决定不再将AGEN1777纳入其发展计划中。
BMS的终止合作给Agenus带来负面影响：其股价在盘前交易中下跌约4%，至5.4美元以下。
作用机制复杂的靶点TIGIT，引巨头折腰
Agenus公司成立1994年，总部位于美国马萨诸塞州莱克星顿，彼时名为Antigenics Inc.，由Garo H. Armen和Pramod K. Srivastava联合创立。2000年和2001年Antigenics先后收购Aquila Biopharmaceuticals和Aronex Pharmaceuticals来扩充自身管线，并成功在纳斯达克上市。
2011年1月，Antigenics正式改为现用名Agenus。随后，便开启了BD之路。2012年3月，葛兰素史克就为Agenus的QS-21 Stimulon®佐剂支付900万美金专利费用；2014年，在收购欧洲生物技术公司4-Antibody后，Agenus被默克看中，与后者达成1亿美金的协议，默克将利用Agenus的Retrocyte Display平台科技来针对一对未公开的治疗癌症的靶向检查点开发抗体。
当前，Agenus旗下有用于鉴定完全的人源化和人源化单* 抗体的表达平台Retrocyte Display，并围绕其展开管线部署，在研项目囊括热休克蛋白* 及各项单抗药物。其中，Agenus围绕TIGIT布局了两条管线——AGEN1327，一种抗TIGIT* 异性抗体；以及近日的主角AGEN1777，抗TIGIT双特异性抗体。
事实上，TIGIT本身就风波不断。
TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，特异性表达在NK细胞和T细胞上，与PVR（CD155）和PVR-like proteins中的PVRL2和PVRL3有相互作用（其中与PVR和PVRL3结合的亲和力较高，与PVRL2结合的亲和力较低），而CD96和CD226会与TIGIT竞争性结合PVR。
2002年，基因泰克研究团队第一次发现了这种在T细胞和NK细胞* 异性表达的基因；2009年，TIGIT第一次出现在Nature Immunology上，文章证实TIGIT具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM），因此，科学家们将这个蛋白命名为TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），其在抑制T细胞和NK细胞方面发挥着重要作用。
随后研究发现，TIGIT属于脊髓灰质炎* 受体（PVR）/Nectin家族的成员，是一种在淋巴细胞中表达的共抑制受体。在T细胞上，TIGIT通过与树突状细胞表面的PVR的相互作用调节T细胞的活力（抑制作用），这一调节作用通过PVR对树突状细胞的细胞因子分泌的控制（这些细胞因子的分泌水平的变化对T细胞的活力有影响）来实现；在NK细胞上，TIGIT通过与PVR和PVRL2的相互作用抑制NK细胞的细胞毒作用，这一调节作用是直接通过TIGIT的胞内ITIM基序调节其下游信号通路实现。
值得一提的是，与大多数已知的免疫检查点和其配体之间一般是一对一或一对多的关系不同，TIGIT与配体CD226、CD96、CD112、CD155之间保持着一种“多对多”的关系。这导致医学界对于TIGIT的机制目前仍未完全清楚，这也是TIGIT研发难度大的一个主要原因。
不过，难度并没有影响其竞争格局的白热化，只是市场尚待一名胜出者。
PD-(L)1之后，TIGIT曾被认为是最有前景和潜力的靶点之一，但是其研发进程并不顺利。以TIGIT领域的研发领头羊罗氏为例，2020年，罗氏公布了其TIGIT单抗Tiragolumab单药治疗非小细胞肺癌的Ia期临床试验，结果显示，Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0。罗氏并没有放弃，但2022年Tiragolumab的III期临床SKYSCRAPER-02 研究结果显示Tiragolumab+Tecentriq+化疗与对照组化疗相比，未能达到PFS的共同主要终点，且在后续的中期分析中也没有达到总生存期（OS）的共同主要终点。
而BMS在公布2022财年业绩时宣布，决定终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验。BMS的首席医学官Samit Hirawat博士表示，在免疫肿瘤* 合用药时观察到了BMS-986207的毒性，出于安全考虑，公司决定终止这项试验。这是继罗氏之后，TIGIT研发领域的又一盆冷水。据凯莱英不完全统计，目前在研的TIGIT药物约80余种，其中近一半药物处于临床前的研究阶段。
回到BMS与Agenus的纠葛。BMS对Agenus可谓是押注TIGIT单抗、放弃TIGIT单抗、转投TIGIT双抗，再到放弃TIGIT双抗，呈现出完整的“四部曲”。据Agenus称，BMS正在归还双特异性抗体的权利，并声称：“这是其涉及其他许可产品的开发渠道更广泛的战略调整的一部分。”
巨头接连退出双抗项目
无独有偶。
同一天，专注于开发创新和差异化抗体疗法的公司Genmab宣布BioNTech已选择不再参与PDL1/4-1BB双抗acasunlimab项目的进一步开发，而Genmab将全权负责acasunlimab的持续开发和潜在商业化。据悉该项目将取决于Genmab向BioNTech支付的某些里程碑款项以及净销售额的个位数分级特许权使用费。
Genmab计划在今年下半年启动III期研究。
其中，Acasunlimab是一种在研PD-L1/4-1BB双抗，它融合了Genmab专有的DuoBody技术平台和BioNTech公司专有的免疫调节抗体。Acasunlimab旨在通过条件性激活T细胞和自然* （NK）细胞上的4-1BB引起抗肿瘤反应，而这严格依赖于PD-L1臂的同时结合。在2024年ASCO大会上，Acasunlimab治疗经治PD-L1+（TPS≥1%）非小细胞肺癌（NSCLC）的II期数据披露（NCT05117242）。Acasunlimab单药治疗队列的未确认ORR分别为31%，确认ORR为13%。
TIGIT药物本身存在研发难度高、临床效果不佳等原因，让众多巨头退出还情有可原，尽管BMS给出的原因仍然是出于战略调整。巧合的是，BioNTech做出退出这一决定也是出于其产品组合战略的考虑，并表示，BioNTech和Genmab两家公司在抗体科学领域的长期合作关系依然存在，双方将继续根据现有协议开发现有项目，该协议已于2022年扩大。
同一天、另一边，国产双抗出海
仍然是同一天，即2024年8月5日当天，嘉和生物发布公告，称集团已与TRC 2004（一家由Two River、Third Rock Ventures两家美元基金与嘉和生物在美国特拉华州共同创立的公司）订立许可协以及股权协议。根据许可协议，嘉和生物已同意（其中包括）授予被许可* 中华区外全球权益，以开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用CD3/CD20双抗GB261。
根据许可协议和股权协议的条款，嘉和生物将获得TRC 2004数量客观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。此外，此次嘉和生物的出海以NewCo模式开展。
其中涉及的管线GB261是 AB Studio公司高低双抗平台设计并由嘉和生物进一步开发的一款结合CD20和CD3的双特异型抗体，即一种新型差异化CD20/CD3双特异性T细胞接合剂（TCE），具有超低CD3结合亲和力和完整的Fc功能（ADCC和CDC）。
而早在2021年8月31日，嘉和生物就宣布旗下GB261在澳大利亚Peninsula & South Eastern Haematology & Oncology Group 中心开展的首次人体临床试验（FIH）完成首位B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者入组。这项用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者治疗的CD20/CD3双特异性抗体临床试验此前由澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会（Bellberry HREC）递交。由此，GB261作为一个全球创新的双抗 T Cell Engager 新药的首次人体研究，完* 体临床试验澳洲伦理委员会递交、审核和首位患者入组，快速实现国产CD3/CD20双抗的首次进入临床。
同一天，三项双抗项目迎接了截然不同的命运。不过，嘉和生物的GB261和Genmab的acasunlimab因其差异化优势和理想的临床效果而给市场前景带来想象空间；相比之下，要攻克TIGIT这座高山，Agenus还有一段路要探索。
后续，Agenus计划进一步探索候选药物的开发，包括考虑将其与其他资产进行合并，并为AGEN1777寻找新的合作伙伴。
